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Até o início do século XIX, “Guajará-Mirim era apenas uma indicação geográfica para designar o ponto brasileiro à povoação boliviana de Guayaramerin” (Vítor Hugo – Os Desbravadores). Naquela época, a povoação era conhecida como Esperidião Marques.
Em 17 de novembro de 1903, com a assinatura do Tratado de Petrópolis com a Bolívia, o Brasil se comprometia a construir uma estrada de ferro, ligando os portos de Santo Antônio do Rio Madeira, em Porto Velho, ao de Guajará-Mirim, no Rio Mamoré, destinada ao escoamento dos produtos bolivianos. Os direitos sobre tarifas seriam recíprocos e a localidade foi se tornando conhecida no país com repercussão no exterior.
No ciclo da borracha, a extração do látex foi, sem dúvida, ponto decisivo na vida do município. A construção do transporte ferroviário (Estrada de Ferro Madeira-Mamoré) veio acelerar o povoamento local, contribuindo no incremento da agricultura, além do extrativismo vegetal proporcionado pela vasta e rica vegetação natural existente. Estes e outros fatores, também de relevante importância influíram na subsistência da localidade.
